古老病毒大戰超級細菌

　　帕特森出院了

　　中科院武漢病毒研究所實驗室中的噬菌體培養皿

　　噬菌體吞吃細菌概念圖

　　靜脈注射噬菌體后的48個小時之內，加州大學圣地亞哥醫學院教授托馬斯·帕特森緩緩睜開了眼睛。由于細菌感染，他已經昏迷了兩個月。

　　他從枕頭上抬起頭來，認出了自己的女兒并吻了吻她的手。很快，帕特森的血壓開始穩定，白血球計數也開始下降。

　　噬菌體正通過他的血管，抵達他被感染的臟器，然后，干掉那些差點殺死了他的細菌。

　　“噬菌體是我們最后能用的一招了。”帕特森的妻子、加州大學圣地亞哥全球健康研究所所長斯蒂芬妮·斯特拉斯迪告訴中國青年報·中青在線記者，“這是我做過的最可怕的事，我知道我基本上把他的身體獻給科學了，但它（噬菌體）起作用了！”

　　“起作用”的噬菌體，是一種專門“捕食”細菌的病毒。它們可以附著在細菌的細胞上，入侵并殺死細菌，是細菌在自然界中的天敵。據推測，噬菌體是地球上數量最龐大的生物體，約有1031種，比細菌的總數多了超過10倍。每一種噬菌體，都只能感染一種或幾種特定的細菌菌株。

　　托馬斯·帕特森不是第一個接受噬菌體治療的人，但他是北美第一個用靜脈注射噬菌體的方式，完全治療全身性感染的人。當中國科學院武漢病毒研究所診斷微生物學學科組組長危宏平在朋友圈里刷到這條新聞時，他覺得這將是一個契機，“可以讓噬菌體的研究得到社會更多的重視”。

　　在危宏平的實驗室里，不同種類的噬菌體，正躺在培養皿里“捕食”著各個種類的細菌，等待被進一步地研究。

　　這些吃細菌的小病毒，現在或許是這個星球上最古老也最受歡迎的生物之一了。

　　“你覺得噬菌體療法怎么樣？”“這是個有趣且引人入勝的想法。”“我們沒有這樣做過，但我們認為是時候了。”

　　托馬斯·帕特森是在埃及的金字塔里，遭受細菌感染的。

　　2015年年底，他和妻子斯蒂芬妮·斯特拉斯迪一起在埃及游覽，參觀古老的人類文明遺跡。在爬完金字塔回來之后，帕特森開始感到腹部疼痛，且無法進食。斯特拉斯迪推斷他可能是得了胰腺炎，并將他送到了開羅的醫院，三天后，又將他轉送到德國法蘭克福的一家醫院。

　　對這個裝著心臟起搏器且有糖尿病的老人來說，在沙漠中得了胰腺炎，的確是一件糟糕的事情。更糟糕的是，醫生很快發現，躲在帕特森內臟中，使他受到感染的細菌，并不是什么容易被收拾的家伙，而是鮑曼不動桿菌。

　　這是個臭名昭著的超級細菌。

　　這種細菌被人類發現也有些年頭了。起初，它的脾氣還算溫和，算不上非常致病，醫生將它劃拉到不會造成明顯臨床困難的那一類當中。但在最近的15到20年中，情況漸漸發生了變化。原本好脾氣的鮑曼不動桿菌，開始給醫生造成困擾——它發展出了針對多種抗生素的耐藥性。

　　“是人們對抗生素的濫用，最終促成了這一變化。”帕特森的主治大夫、加州大學圣地亞哥醫學院傳染病科主任羅伯特·斯考利，在公開談論帕特森的病情時說。

　　1928年，青霉素被發現，抗生素開始成為抗細菌的主流。

　　作為醫生的武器，抗生素與細菌纏斗了半個多世紀。1990年左右，具備抗生素耐藥性的細菌出現得越來越多。

　　幾乎不怕任何現有抗生素的超級細菌，讓醫生束手無策。目前世界上有六大超級細菌，它們的名稱首字母縮寫是“ESKAPE”，而讓帕特森感染的鮑曼不動桿菌，是中間的那個“A”。

　　帕特森被送回加州大學圣地亞哥分校時，已經神志不清了，他體內的不動桿菌，對他身體能夠承受的所有抗生素，都已產生了耐藥性。細菌滲入在他的血液中，使他產生幻覺，出現膿毒性休克的癥狀。

　　斯特拉斯迪開始聽到同事討論她的丈夫會不會死的問題。她坐在病床邊上，握著丈夫的手，看著他越來越虛弱。“沒有什么能殺死這些蟲子，但是你想讓我去尋求一些替代療法嗎？”她問昏迷中的帕特森。

　　就在這時，加州大學舊金山分校的一位同事提到，她的一位朋友接受過噬菌體治療。斯特拉斯迪記得自己在多倫多大學讀本科的時候，曾經學過噬菌體。聽到同事的建議，她腦中浮現出了一個驚嘆：“哇！”她立刻給羅伯特·斯考利醫生寫了一封電子郵件：“你覺得噬菌體療法怎么樣？”

　　“這是個有趣且引人入勝的想法。”斯考利醫生回答。

　　他們開始聯絡馬里蘭海軍醫學實驗室與德克薩斯農工大學的相關研究者，以獲得針對鮑曼不動桿菌的噬菌體。

　　美國食品藥品監督管理局也批準了這次具有實驗性質的治療方案。在此之前，這兩所機構的噬菌體實驗最多只在動物模型上使用過，從來沒有用于臨床。

　　“我們沒有這樣做過，但我們認為是時候了。”德克薩斯農工大學的研究者回應斯特拉斯迪。

　　這個治療方案幾乎是“超現實”的，斯特拉斯迪甚至為此做了個噩夢。在夢里，她端著一個有裂縫的破便盆，四處尋找合適的噬菌體。那個破便盆似乎是丈夫在埃及時用過的，污水從縫隙里都滲了出去，這讓她急得醒了過來，想著“我可怎么用這破盆找到噬菌體呢”，隨后她才反應過來這只是個噩夢。

　　對她來說，丈夫的病或許更像個噩夢。2016年3月，當德克薩斯農工大學與馬里蘭海軍醫學實驗室的噬菌體制劑陸續送來，注射到帕特森的患處和血液中時。這個現實中的噩夢終于也能“醒來”了。

　　絕大部分噬菌體病毒所攜帶的基因，都“不知道究竟是干嘛的”，既不能確定是有益的，也無法確認是有害的。

　　關于帕特森被噬菌體療法挽救了生命的故事，迅速獲得媒體關注，點爆了社交平臺。不過，在中國科學院武漢病毒研究所的相關研究者看來，這件事兒“合情合理”。

　　“中國在上個世紀50年代，就有用噬菌體治愈超級細菌感染者的例子。”據危宏平介紹，1958年，我國的第一位細菌學博士余教授，曾經用能夠捕食綠膿桿菌的噬菌體，成功治愈了一位被鋼水燙傷后，因銅綠而感染的工人。

　　當時，綠膿桿菌感染引發了敗血癥，在使用新研制的多粘菌素抗生素后，患者體內的綠膿桿菌對多粘菌素產生了耐藥性。在使用綠膿桿菌噬菌體后，患者的腿避免了被截肢。這個案例甚至被拍成了電影《春滿人間》。

　　在如今的中科院武漢病毒研究所的實驗室里，綠膿桿菌和其他細菌一樣，正靜靜躺在培養皿里。

　　這是一個透明的圓形盒子，大概有成年人的巴掌大小。盒子底部細菌覆蓋的區域，是一層半透明的黃色。危宏平拿起這只盒子，給中國青年報·中青在線記者指著看上面幾塊形狀不規則的斑跡。那就是被噬菌體“吃”過的部分。

　　根據形態結構，噬菌體可以分為13個科，其中最常見的，是長尾噬菌體科、肌尾噬菌體科和短尾噬菌體科。大部分的噬菌體都包含在這3個科的15個屬中。“典型的噬菌體，通常有一個20面體的頭部，一個中空的針狀結構及外鞘組成的尾部，以及尾絲和尾針組成的基部。”診斷微生物學學科組副研究員楊航介紹。

　　噬菌體英文名稱的詞綴，來源于希臘語的“吃”。而它“吃掉”細菌的過程，則像是一場入侵戰爭。

　　這些肉眼不可見的小病毒，會先把自己錨定在宿主細菌的表面，用尾部的酶，將細菌細胞壁的肽聚糖水解，鉆出一個小孔，隨后將藏在自個兒頭部的基因組，注入細菌細胞內，把蛋白質外殼留在外面。經過一輪的復制、裝配和裂解之后，噬菌體在細菌細胞內部釋放出子代噬菌體，最終將細菌細胞消耗殆盡，自內而外地“吞吃”掉了。

　　整個“吞吃”周期，通常可以在20到40分鐘內完成，遠遠快于細菌的繁殖速度。一個感染周期之內，噬菌體能夠釋放幾百個子代，子代又接著感染周圍的正常細菌。只需要重復4次，一個噬菌體就能讓幾十億個細菌感染死亡。

　　“問題在于，噬菌體是活的，是生物。”楊航對中國青年報·中青在線記者說。盡管普遍認為，噬菌體是安全的，大自然中、人們的日常生活中，也到處都可以接觸到噬菌體。但若是想將這些病毒藥用，那就是另一個概念了。

　　“當噬菌體在你的體內捕食細菌時，它們也會在你的身體里穿來穿去，有可能和你進行基因交換。”楊航說。

　　基因交換是所有病毒都具備的能力，讓研究者感到束手束腳的是，絕大部分噬菌體病毒所攜帶的基因，都“不知道究竟是干嗎的”，既不能確定是有益的，也無法確認是有害的。

　　在下定決心對帕特森使用噬菌體療法之前，妻子斯特拉斯迪也不得不面臨這個未知的風險。

　　理論上，噬菌體也可以協助傳播超級細菌攜帶的毒素基因和耐藥性基因，這會讓那些對抗生素產生耐藥性的細菌更多。

　　“因此，研究人員需要在噬菌體被治療前，對這些基因進行鑒定和篩選。”斯特拉斯迪建議，如果需要的話，可以使用基因編輯工具來分割這些基因。

　　她和治療團隊所擔心的另一個風險，是在治療過程中，被噬菌體拋棄蛋白質外殼，可能會產生引起膿毒性休克的木糖醇。

　　幸好，在對帕特森進行治療時，這種情況并沒有發生。

　　或許噬菌體自己也沒想到，最終將它拉出冷宮的，居然是被它當作食物的超級細菌。

　　在危宏平看來，基因技術的進步，或許也是噬菌體的研究可以重新進入研究者視線的原因之一。

　　噬菌體的發現，比抗生素早了十幾年。1915年，弗德里克·特沃特在培養葡萄球菌時，發現有一些小病毒正在“吃”他的實驗品。此后，許多研究者陸陸續續在噬菌體、支原體、螺旋體、放線菌及藍細菌中，發現了這種以細菌為食的病毒的身影。

　　法國微生物學家費利克斯·德赫雷爾是第一個使用噬菌體療法的學者。當時在巴黎，一場由志賀式菌引發的痢疾疫情肆虐。德赫雷爾作出一個大膽的推斷，認為幸存者的糞便中，應該有能夠攻擊志賀式菌的噬菌體。他成功分離了所需要的噬菌體，接受治療的孩子們也活了下來。

　　然而，由于受時代和技術的限制，當時的研究者們沒能弄明白噬菌體究竟是什么。德赫雷爾認為它是一種天然的免疫因子，而有的學者則認為，噬菌體只是一種類似細菌分泌物的物質。直到后來基因學逐漸發展起來，研究者們才認識到，噬菌體其實是一種具有遺傳性的物質實體。

　　“當時的研究者沒有發現，噬菌體是個很挑食的生物，一種噬菌體幾乎只吃一種細菌。這就造成當時的噬菌體療法，表面看起來有時候見效，有時候又沒用。”危宏平說。療效的不穩定和抗生素的出現，使得噬菌體被西方研究者打入了冷宮，一冷就是40多年。

　　或許噬菌體自己也沒想到，最終將它拉出冷宮的，居然是被它當作食物的超級細菌。

　　由危宏平牽頭的學科組，是在2010年開始進行噬菌體的立項研究的。目前，診斷微生物學學科組進行的研究，有針對引發濕疹的葡萄球菌的，有應用在農業中，針對常見腐敗細菌的。研究生正在培育的一種噬菌體，可以預防和延緩土豆發軟發霉的過程。

　　2006年，美國批準了多種噬菌體作為食品添加劑使用。噬菌體被用在食品表面，抑制諸如李斯特菌等細菌的繁殖。

　　“在國外還有用噬菌體調節腸道菌群的研究，有可能用來減肥。”據危宏平介紹，理論上，只需用噬菌體把胖子的腸道菌群調節成瘦子的菌群比例，胖子就可以自然而然地瘦下來。

　　帕特森的“金字塔感染事件”，讓包括危宏平、楊航在內的國內研究者“備受鼓舞”，覺得看到了噬菌體療法被世界更多國家準入的希望，目前全世界只有在格魯吉亞噬菌體療法是合法的。

　　“是時候考慮制定噬菌體準入法則了，只有在規范的監管框架下，才能促進噬菌體療法的實施。”楊航說，“也許需要承擔一定的風險，但哪有完全沒有風險的嘗試？由于國內外藥物監管體系的缺陷，沒有適合于噬菌體審批體系的條款，這就意味著噬菌體將不可能以‘藥物’的名義入市。”

　　帕特森清醒過來之后，了解到自己是被噬菌體治好的，而且給自己使用的這種噬菌體，是從污水中提取分離出來的。

　　“把凈化過的污水泵入你的身體，并讓它治愈你的感覺如何？”斯蒂芬妮·斯特拉斯迪開玩笑地問他。

　　帕特森覺得有點怪，但很高興自己還活著。“它可能意味著，數百萬人在未來有了被治愈的希望。我認為這是醫學的未來。”他說。

　　帕特森出院回到家，一度暫時使用著輪椅，但身體狀況在逐漸好轉。人們和他談論他的經歷，有一個瞬間，他突然覺得“像是有人在電擊我的大腦”，一連串渾渾噩噩階段的記憶被重新喚醒。

　　在發現特朗普是總統候選人的那一刻，他還以為自己再次產生了幻覺。

(責編：林露、賀迎春)