體內結核菌“微變化”過程被揭示

人民網上海5月4日電（孫國根 姜泓冰） 復旦大學基礎醫學院科研人員歷經4年研究，首次揭示了多藥聯用下病人體內結核菌的“微變化”過程。該成果對于降低結核病人的耐藥率和提高治愈率具有重要意義，已在線發表在最新一期的國際著名生物遺傳學期刊《基因組生物學》（《Genome Biology》）上。

據悉，耐藥率的攀升是結核病防控面臨的巨大挑戰。為提高結核病人的治愈率，世界衛生組織建議結核病治療方案中應至少應包括4種“有效藥物”（即該病人所感染的結核菌不具有耐藥性的藥物），但制定此治療方案必須依賴于對結核菌耐藥信息，傳統的耐藥檢測需耗時1至2個月，我國約90%的結核病人未進行耐藥檢測；結核病的治療主要是經驗性治療，存在較大的盲目性，即如果病人感染的是耐藥菌，在耐藥信息未知情況下，很容易導致治療方案中有效藥物數量小于4種。在這種情況下，結核病人體內結核菌的基因組會發生什么改變？是否會導致進一步的耐藥性積累？對此，世界醫學界一直未搞清楚。

在國家科技部和國家自然基金委資助下，復旦大學基礎醫學院高謙教授等領銜的國際項目科研團隊與美國國立衛生院等合作，帶領柳清云博士等應用超深度全基因組測序技術，從52例結核病人的隊列中選取了12例具有代表性的病人在治療前后不同時間節點共53個樣本進行深度測序，以觀察和檢測結核菌群體中的比例較低的突變，并追蹤和深入研究這些突變的動態變化。結果發現，病人體內結核菌群體中存在大量的比例較低的突變，說明結核菌在治療前就已經積累了較大的突變庫，這些突變可能成為耐藥突變的來源。在有效藥物數量大于4種的治療方案下，結核菌群體中的低頻突變會受到強烈的清除，并使結核菌群體在遺傳上保持穩定，未發現耐藥突變的積累；但在有效藥物數量少于4種的治療方案下，結核菌的變化則截然不同：攜帶耐藥突變的結核菌在群體中的比例不斷上升，從敏感變成耐藥，并出現由低濃度耐藥向高濃度耐藥轉變等。這些結果說明，多藥聯用治療方案中的有效藥物數量是決定結核菌是否發生耐藥性積累的關鍵。也就是說，如果結核病人感染的是一株耐藥菌株，并且已經對某些藥物耐藥，再繼續使用這些藥物只會進一步增加耐藥性積累的風險，從而影響治療效果。高謙認為，臨床中的經驗性治療很容易導致治療方案中有效藥物數量少，結核菌在治療過程中進一步積累新的耐藥突變的現象，從而影響治愈率。

該研究結果強調及時準確的掌握耐藥檢測結果，對制定有效治療方案，并根據耐藥的變化及時調整治療方案，減少耐藥結核病產生尤為重要。高謙教授告訴記者，目前已有耐藥分子診斷技術可將耐藥檢測時間從1至2個月縮短到2至3小時，但因成本較高等因素，一直未能在臨床中推廣，因此，新的快速耐藥診斷技術的推廣應用迫在眉睫。

據悉，結核病是由結核分枝桿菌引起的一種古老的傳染病，目前依然是全球面臨的最主要的傳染病威脅。結核菌耐兩種主要抗結核藥物（異煙肼和利福平）以上就被稱為耐多藥結核病，產生高耐藥疫情的原因不清楚，其治療和防控一直是全球性的難題。據2016年世界衛生組織統計，2015年全球有48萬耐多藥結核病患者，我國是世界第二大高負擔國家，每年新增近100萬結核病患者中有5.4萬為耐多藥結核病患者；每年我國約10萬人死于結核病。

(責編：賀迎春、熊旭)