生命的禮物根治惡性血液病有了新突破

生活中的周帆（資料圖片）姜錫娟/攝

實(shí)驗(yàn)室里的周帆 姜錫娟/攝

功夫不負(fù)有心人，我們離了解造血干細(xì)胞又近了一步，離惡性血液病治療和治愈又近了一步！初夏的傍晚，周帆精神抖擻地講述他為此奮斗的經(jīng)歷。

周帆是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院劉兵課題組的博士生，從2013年到2016年，他和團(tuán)隊(duì)其他成員夜以繼日地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，終于為人類血液健康研究貢獻(xiàn)了一份禮物——《單細(xì)胞尺度追蹤造血干細(xì)胞起源》。

簡(jiǎn)單地說，這項(xiàng)研究成果為根治白血病等惡性血液病開辟了一個(gè)新思路。

“至少是前無古人，挺刺激的！”

5月19日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志在線發(fā)表了周帆和同仁們的研究成果，轟動(dòng)全球。周帆是這篇論文的第一作者。

周帆一直對(duì)造血干細(xì)胞的神奇之處非常著迷。“單個(gè)造血干細(xì)胞就可以讓人體內(nèi)的整個(gè)血液系統(tǒng)獲得重建。”他解釋說。

正如孫悟空拔掉身上的毫毛便可以變出無數(shù)個(gè)美猴王，全方位、多角度地保護(hù)唐僧，造血干細(xì)胞也擁有類似的能力。它可以通過自我更新和分化，在保全自身的同時(shí)，又產(chǎn)生多種不同功能的血液細(xì)胞，來維持人體正常運(yùn)轉(zhuǎn)，比如分化得到的紅細(xì)胞來輸送氧氣、白細(xì)胞來對(duì)抗病毒，而這些都是個(gè)體賴以生存的重要功能。

把造血干細(xì)胞比喻成孫悟空是周帆想出來的。“這么說首先得對(duì)這個(gè)問題理解透徹。而且最起碼我還得熱愛生活吧？”他歪頭笑著給中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者設(shè)問。

采訪當(dāng)天，周帆身穿純棉T恤、短褲和運(yùn)動(dòng)鞋，言語輕快。但其實(shí)，他談?wù)摰氖莻€(gè)“重大科學(xué)難題”。

人類早早就認(rèn)識(shí)到造血干細(xì)胞的價(jià)值，并試圖用移植健康的造血干細(xì)胞來挽救惡性血液病患者的生命。比如大家耳熟能詳?shù)?ldquo;骨髓移植”治療法，其實(shí)際目的就是移植居住在骨髓中的成熟造血干細(xì)胞，并使患者體內(nèi)的血液系統(tǒng)獲得重建。

然而生命系統(tǒng)比人類想象得更加復(fù)雜。如今“配型成功后骨髓移植”成為大多數(shù)惡性血液病的主要治療或治愈手段，但較低的配型成功率常常使很多患者失去最佳治療時(shí)機(jī)。

傳統(tǒng)移植效果不佳科研人員再生一計(jì)，人工造血干細(xì)胞的研究系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。敢于“異想天開”的科學(xué)家們費(fèi)盡心思，嘗試?yán)闷渌愋偷募?xì)胞通過“外力因素”使其變成造血干細(xì)胞，換句話說，他們?cè)噲D根據(jù)其特點(diǎn)仿造出這種像孫悟空一樣神通廣大的細(xì)胞。

但自1996年科學(xué)家第一次成功捕獲骨髓中的成熟造血干細(xì)胞至今，“人工造血干細(xì)胞的生產(chǎn)”只能求得與真正可被用來移植的造血干細(xì)胞相似，但卻無法長(zhǎng)期重建造血系統(tǒng)的細(xì)胞。這意味著，他們能夠生產(chǎn)出看上去很像“齊天大圣”的孫悟空，卻不具備真正“齊天大圣”那樣的法力，是個(gè)假“美猴王”。

這促使造血干細(xì)胞研究領(lǐng)域的科學(xué)家們思考，想要賦予人工造血干細(xì)胞“起死回生”的本領(lǐng)，必須探索出造血干細(xì)胞的起源和成長(zhǎng)歷程。但這項(xiàng)研究難度空前，相當(dāng)于要還原孫悟空蹦出石頭之前的故事，“不太有人敢做”。

2013年冬天，在導(dǎo)師劉兵的鼓勵(lì)下，當(dāng)時(shí)27歲的周帆決定冒這個(gè)險(xiǎn)，把研究造血干細(xì)胞起源選為自己的博士論文課題。

“至少是前無古人，挺刺激的！”他隱隱約約覺得前方至少有九九八十一難要闖。

萬事開頭難，然后中間難，最后結(jié)尾難

萬事開頭難。

在接下來的研究中，周帆日夜與小鼠和細(xì)胞為伴。

由于基因序列與人類基因序列相近，小鼠是使用最為廣泛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物類型之一。兩年多的研究，周帆使用了1000多只小鼠。

但直到實(shí)驗(yàn)小鼠用了700多只，他們才真正找到了捕捉嬰兒時(shí)期造血干細(xì)胞（造血干細(xì)胞前體）的法門——一種用于識(shí)別造血干細(xì)胞前體的標(biāo)記——CD201。

確切地說，這種標(biāo)記是他們逐個(gè)篩選和嘗試出來的。測(cè)試一種標(biāo)記平均需要將近8個(gè)月，CD201是4個(gè)備選標(biāo)記中最后的希望。

深夜，周帆和導(dǎo)師劉兵在會(huì)議室“對(duì)峙”起來。“有時(shí)候他認(rèn)為有些實(shí)驗(yàn)應(yīng)該做，我認(rèn)為不應(yīng)該做。”“不過90%的情況還是我導(dǎo)師對(duì)了。”

劉兵比周帆大十幾歲。這幾年每年春節(jié)，周帆都會(huì)在回家的火車上給劉兵寫一封“長(zhǎng)長(zhǎng)的郵件”，總結(jié)工作之余，他從不羞于表達(dá)信服和感激。劉兵同樣也會(huì)給他回一封“長(zhǎng)長(zhǎng)的郵件”。

萬事開頭難，然后中間難。

周帆終于可以運(yùn)用CD201標(biāo)記，從20多萬個(gè)主動(dòng)脈——性腺——中腎區(qū)細(xì)胞中精準(zhǔn)捕獲僅有的20個(gè)左右的造血干細(xì)胞前體。隨后，他和搭檔李顯龍又開始了測(cè)繪其造血干細(xì)胞發(fā)育過程中分子表達(dá)圖譜的征程。

李顯龍今年28歲，是北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心湯富酬研究組的博士。他和周帆搭檔，負(fù)責(zé)對(duì)周帆送來的單個(gè)造血干細(xì)胞前體樣品進(jìn)行深度分子表達(dá)譜分析。

李顯龍印象中，周帆前后送來過50批左右的樣品。

如果不堵車的話，從軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院打車到北京大學(xué)需要將近40分鐘，而細(xì)胞樣品離開小鼠的身體之后活性會(huì)迅速降低，甚至死掉。周帆每次都是快完成樣品篩選之前就通知李顯龍，李顯龍就提前調(diào)好試劑等待樣品。

如果堵車的話，周帆就舉著盛有細(xì)胞試管的冰盒，心急如焚。

“他送來的樣品肯定靠譜。” 李顯龍相信周帆做事負(fù)責(zé)。

“樣品交到他手上我就特別放心。” 周帆覺得和李顯龍志同道合，彼此信任。

他們都對(duì)自己的科研生活充滿激情。“一般他顧不上吃午飯，我顧不上吃晚飯。”李顯龍告訴中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者。

周帆的弟弟周多來找他吃午飯，總見他手上拿著一個(gè)計(jì)時(shí)器。“我記得好幾次我哥都一邊吃飯一邊看倒計(jì)時(shí)，吃不了幾口就跑回實(shí)驗(yàn)室了”。

通常，周帆需要連續(xù)十幾個(gè)小時(shí)守護(hù)著他千挑萬選的細(xì)胞，“相當(dāng)于從早上8點(diǎn)到晚上10點(diǎn)一直在高速公路上開車”，一刻都不敢松懈。

萬事開頭難，然后中間難，最后結(jié)尾難。

2015年秋天，周帆和隊(duì)友們完成單細(xì)胞水平的造血干細(xì)胞前體捕捉和分子表達(dá)譜揭示。他們信心滿滿地把這一科研成果的稿件提交給《自然》雜志，期望能獲得國(guó)際學(xué)術(shù)權(quán)威的認(rèn)可。

《自然》雜志的編輯反饋非常積極。但隨后，周帆迎來了3位學(xué)術(shù)評(píng)論員暴風(fēng)驟雨般的修改意見，甚至是質(zhì)疑。

“有一位評(píng)論員認(rèn)為我們的研究描述性太強(qiáng)，沒有探討機(jī)制，沒有證明這項(xiàng)研究的可靠性。”這是眾多問題中最令周帆抓狂的，幾乎是對(duì)整個(gè)研究的邏輯提出了挑戰(zhàn)。

“換句話說，我們光繪制出造血干細(xì)胞前體的基因藏寶圖還不夠，必須親自挖出一個(gè)寶貝來證明這個(gè)藏寶圖的實(shí)用性。”周帆解釋說。

2016年春節(jié)，周帆是在實(shí)驗(yàn)室里和小鼠一起過的。他看了看窗外五顏六色的煙花，低頭把小鼠圍在小籠子里，割破它的尾巴取了一滴血，繼續(xù)做實(shí)驗(yàn)。

為了親自挖出一個(gè)寶藏，周帆所在的劉兵課題組又找到了另外一個(gè)搭檔，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）袁衛(wèi)平研究組。

袁衛(wèi)平研究組積累了多年臨床研究經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院劉兵課題組和北京大學(xué)湯富酬課題組的研究成果，迅速發(fā)掘出了造血干細(xì)胞在起源階段具有關(guān)鍵調(diào)控作用的mTOR信號(hào)通路。這意味著，他們依照藏寶圖挖出了一個(gè)寶藏。

6個(gè)多月改了6稿，文字從6000字壓縮至3000字，圖表從18頁壓縮到6頁。這個(gè)過程中，周帆還熟練掌握了制圖軟件adobe photoshop和 adobe illustrator， 對(duì)編輯圖形的配色探索出一番心得。

2016年3月12日，這3個(gè)團(tuán)隊(duì)合著的《單細(xì)胞尺度追蹤造血干細(xì)胞起源》一文被《自然》雜志正式接收。

“我早上收到他們發(fā)來的短信一下子就從床上坐起來了！立刻打電話告訴我導(dǎo)師！他在那邊已經(jīng)樂得不行了，跟我說‘行行行了，我不能說話了，讓我先緩緩’。”

歷經(jīng)九九八十一難，周帆和隊(duì)友們終于為人為制造可用造血干細(xì)胞提供了一個(gè)清晰的藍(lán)本，為全世界掙扎于惡性血液病中的人，送上了一份生命的禮物。

“成為一個(gè)更好的人”

隨后，周帆把這個(gè)好消息分享給了幾位曾經(jīng)鼓勵(lì)過他的外國(guó)學(xué)者。

南希·斯佩克博士是位和藹可親的科學(xué)家，這位細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)泰斗告訴周帆，當(dāng)她看到中國(guó)團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表的論文時(shí)，自己也正準(zhǔn)備著手進(jìn)行類似的研究。

“沒想到你們已經(jīng)成功了。”南希真誠(chéng)地為周帆高興，她在郵件里打趣說，“感謝你把我從煎熬中解救出來，我正好不知道這個(gè)課題該如何進(jìn)展下去了。”

除了南希，周帆還得到了美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心吉姆·帕里斯教授和美國(guó)Stowers醫(yī)學(xué)研究中心李凌衡研究員等國(guó)際學(xué)術(shù)“大牛”的祝賀。周帆記得：“每次跟李凌衡教授聊天，他總把耳朵湊到你跟前來聽你講話。”

無論是學(xué)識(shí)還是涵養(yǎng)，周帆都希望能夠成為像南希·斯佩克、吉姆·帕里斯和李凌衡教授那樣的人。“你看見他們，就會(huì)想變成他們那樣的人”。

“我有時(shí)候比較急躁，對(duì)學(xué)弟學(xué)妹的問題不夠耐心，像‘這么簡(jiǎn)單的事你怎么記不住’這種話就不應(yīng)該說。”在這幾年的研究中，周帆一直在改進(jìn)自己做事的方法。

他試圖在方方面面都“成為一個(gè)更好的人”。

    接受中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者采訪時(shí)，周帆經(jīng)常會(huì)吐出幾句英語，不難從他地道的英式發(fā)音中聽出自信的感覺。很多人都好奇，一個(gè)生長(zhǎng)于農(nóng)村又從未留過學(xué)的人，怎么可以把英語說得那么流利？ 

許多年前，周帆所在的村子里來了一個(gè)義務(wù)教英語的大學(xué)生。周帆和幾個(gè)孩子全憑自愿，每天跟著這個(gè)大學(xué)生免費(fèi)學(xué)英語。頭頂一臺(tái)老吊扇吱呀呀地轉(zhuǎn)，伴著窗外無休無止的蟬鳴……如今他能夠?qū)W習(xí)國(guó)際前沿的科研知識(shí)，很大程度上也得益于這個(gè)鄉(xiāng)村教師送給他的有關(guān)英語的“美好回憶”。

周帆一直覺得自己很幸運(yùn)，他的成長(zhǎng)過程中得到過許多類似的“禮物”，讓他獲得了各種各樣的“能力”。對(duì)于這些，他一直心存感恩。

在他看來，《單細(xì)胞尺度追蹤造血干細(xì)胞起源》這份“禮物”可能會(huì)拯救許多人的生命，而他一直追尋的各種“能力”，或許會(huì)在不知不覺中改變自己和周圍人的命運(yùn)。

張茜