惡性腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療

惡性腫瘤是一種非常古老的疾病。早在公元前4世紀(jì)希波克拉底就對(duì)其進(jìn)行了描述。我國(guó)兩千年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》也已經(jīng)記載了“筋瘤”、“腸瘤”等。惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，這也導(dǎo)致了人類與其斗爭(zhēng)了數(shù)千年至今還未攻克。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到基因的改變?cè)谀[瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。臨床表現(xiàn)不同的患者之間基因改變存在差異我們?nèi)菀桌斫猓F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)即便臨床表現(xiàn)相同的患者，他們體內(nèi)基因改變的情況也可以存在著巨大的差異。這種分子水平上的差異直接導(dǎo)致了不同患者對(duì)臨床治療反應(yīng)不盡相同。傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療手段主要包括手術(shù)治療、放射治療（放療）和化學(xué)治療（化療）。但遺憾的是，這些方法都存在一定的局限性和毒副作用，最主要的是這些方法在提高腫瘤患者生存率及生活質(zhì)量方面遇到了瓶頸。

    為了克服傳統(tǒng)治療手段的局限性和毒副作用，提高惡性腫瘤的治療療效和患者的生活質(zhì)量，科學(xué)家不斷探索更為個(gè)性化的精準(zhǔn)治療方案。以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)的“精準(zhǔn)醫(yī)療”是隨著基因測(cè)序技術(shù)的快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而出現(xiàn)的一種新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其中腫瘤治療是“精準(zhǔn)醫(yī)療”的短期目標(biāo)。受益于DNA測(cè)序和惡性腫瘤基因組圖譜項(xiàng)目的突破，人們對(duì)引發(fā)惡性腫瘤的分子變化的理解更加深入，對(duì)致癌基因信息的新理解已影響到了惡性腫瘤的預(yù)防、診斷和治療。

    惡性腫瘤是一種基因疾病。每個(gè)人的基因都有一半來(lái)自父親，一半來(lái)自母親，因此有些惡性腫瘤也會(huì)遺傳。美國(guó)惡性腫瘤協(xié)會(huì) （America Cancer Society） 提出建議，應(yīng)盡早檢查惡性腫瘤的基因，以判斷是否有患瘤的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。專家建議，當(dāng)有血緣關(guān)系的親屬存在以下情況時(shí)，就應(yīng)該考慮盡早去做一次惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)方面的基因檢測(cè)：

    1. 親屬在非常年輕時(shí)就診斷出惡性腫瘤；

    2. 幾種不同的惡性腫瘤在同一個(gè)人身上獨(dú)立出現(xiàn)；

    3. 在成對(duì)器官上都發(fā)生惡性腫瘤，比如雙側(cè)腎癌或雙側(cè)乳腺癌；

    4. 幾位近親罹患同一種惡性腫瘤（例如母親、女兒、姐妹都患乳腺癌）；

    5. 特定惡性腫瘤類型的反常病例（例如男性罹患乳腺癌）；

    6. 出生缺陷，比如某些非惡性（良性）皮膚或骨骼發(fā)育異常，且已知這些異常是與遺傳性惡性腫瘤綜合癥有關(guān)。

    惡性腫瘤是自身基因變化和外部環(huán)境影響共同作用的結(jié)果。遺傳了這些基因突變，患病的風(fēng)險(xiǎn)就提高，但并不意味著就一定會(huì)患上惡性腫瘤。環(huán)境致癌因素如吸煙、飲酒、紫外線照射、病毒和細(xì)菌的感染等等也在惡性腫瘤發(fā)生中起重要作用。惡性腫瘤遺傳基因篩查，可以從遺傳角度提示患病風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生能盡早地有針對(duì)性地進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測(cè)并采取干預(yù)措施，如避免接觸外部致癌環(huán)境因素，加強(qiáng)相關(guān)部位的檢查。

    精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療方法產(chǎn)生了影響。化療藥物在進(jìn)入體內(nèi)進(jìn)行吸收、分布、代謝、排泄等生物學(xué)過(guò)程中，涉及到很多代謝酶、藥物受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。這些都明顯影響著藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的過(guò)程，而編碼這些蛋白的基因，即藥物相關(guān)基因。這些基因的遺傳差異可能導(dǎo)致藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝和藥效發(fā)生改變，影響療效甚至產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，對(duì)藥物相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)的基因類型，對(duì)藥物在人體內(nèi)的代謝、相互作用進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，可以為患者個(gè)性化選擇藥物種類和用藥劑量，給予個(gè)體化用藥治療給出建議，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療隱患。

    惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療是基因水平的治療手段，方案有靶向治療、免疫治療等，它們?cè)谥委煇盒阅[瘤的過(guò)程中更具有針對(duì)性、療效集中、毒副作用也相對(duì)較小，在延長(zhǎng)患者生存期、提高生存質(zhì)量方面有著顯著的作用。腫瘤精準(zhǔn)治療相當(dāng)于“打靶”的過(guò)程，“子彈”即為治療中使用的靶向藥物；“靶標(biāo)”則指癌細(xì)胞中特異的基因突變。例如，臨床上常使用阿法替尼治療發(fā)生EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者，那么發(fā)生突變的EGFR基因就是阿法替尼的“靶標(biāo)”。由于靶向治療的效應(yīng)只限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，因此，與傳統(tǒng)化療相比，靶向治療在保證療效的同時(shí)，大大改善了患者的生活品質(zhì)。

    既然是“打靶”方式的治療，那么只有準(zhǔn)確找到“靶標(biāo)”才能順利實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。基因檢測(cè)技術(shù)的誕生為“靶標(biāo)”的確認(rèn)提供了有效途徑。十年前，從堿基水平上確定每一種腫瘤中的基因改變，這似乎只能出現(xiàn)在科幻小說(shuō)中。而今天，由于高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，我們能夠輕松地對(duì)腫瘤的整個(gè)基因組進(jìn)行細(xì)致地分析。測(cè)序成本的迅速下降也使得測(cè)序技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走進(jìn)了臨床，為普通患者準(zhǔn)確判讀體內(nèi)獨(dú)有的基因突變情況，分析患者對(duì)于特定抗癌藥物的敏感性。

    例如，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一類靶向抗癌藥物，如吉非替尼、厄洛替尼等均屬于這類藥物。對(duì)于存在EGFR基因敏感突變的患者，使用該類藥物治療能夠達(dá)到較好的療效；而對(duì)于不存在EGFR基因敏感突變的患者則難以從這些藥物治療中獲益，盲目使用這類藥物可能帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用。

    因此，在用藥前對(duì)患者的腫瘤組織進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè)，能夠找到患者所具有的一系列分子靶標(biāo)，從而“訂制”更有針對(duì)性的用藥方案，不但能夠得到更好的治療效果，還能夠降低患者的不良反應(yīng)，并有可能節(jié)約不必要的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)。（文/北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 張濛）